一文读懂 黑色素瘤的（上新）辅助治疗

丹麦临床审计深入研究机构的 van Zeijl 有数期对癌症的（新的）专门设计病患顺利进行了子系统综述，文章发同上在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有多万人至死于癌症，其发病不下仍逐年增长，目前 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年求生存不下分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年求生存不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，手术仍是病患的基石，但无论如何改进术式，意味著采用手术都无法进一步提颇高求生存不下，需能用专门设计病患手段。

子系统靶向病患和免疫重排疗法已被证实有效，深入研究者集成了从 2000 年 1 月底到 2016 年 3 月底 I 到 III 期可切掉癌症的具体 II/III 期临床飞行测试，以分析报告（新的）专门设计病患对持续性癌症的。

专门设计病患

专门设计病患的临床飞行测试主要密集在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存不下 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，部分临床飞行测试针对持续性 II 期患儿或 IV 期患儿。病患方式除此以外化疗、免疫重排病患、干扰素、接种、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抑制（参见上图 1）。

上图 1 癌症子系统病患的发展

1． 化疗

尽管重排不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是心肌梗死癌症的标准化病患方案，当中位求生存为 5.6～11 月底。由于既往深入研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 免疫重排病患

免疫重排疗法是通过可不答患儿免疫重排子系统、增强免疫重排可不答来对抑止胃癌，最常可不用充满信心较差。由于癌症是免疫重排原性最强的胃癌之一，有数数十年该领域深入研究最常， 1995 年干扰素 a（IFNa）被批准用做专门设计病患，2011 年开始免疫重排颇高级别抑制逐渐兴起，这些免疫重排疗法有极低的重排不下、更长的不育求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 干扰素

IFNa 病患末期癌症的效果并未得到证实，FDA 批准 IFNa 用做专门设计病患是基于 1995 美国西北部协作组的一项随机依此 飞行测试（RCT），该飞行测试推断颇高血糖 IFNa 并不必须缩短无复发求生存（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相较为小（n = 280）且深入研究推断本品神经毒素不强。之后的 RCTs 和其他深入研究都未有证实 IFNa 能缩短远期无转移求生存（DMFS）和 OS。

该本品存在争议的另一个或许就是其严重影响的神经毒素主导作用严重影响降低了患儿的求生存能量密度。未来深入研究可不致力于识别受益于 IFN 病患的亚组人群，以能避免无想得到人群接受不必要的病患。目前发现染剂（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡型患儿的 RFS 和 DMFS。

同上 1 正在顺利进行或已启动的持续性癌症专门设计病患的 III 期临床飞行测试

1NCT01502696可不于T(2-4)bN0M0样本量1200处理2年PEG IFN-a 2b依此通过观察性深入研究终点站OS, RFS, QoL, 神经毒素椭圆形态R启动短时间20202NCT01274338可不于

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理

1 年伊匹单抑止

依此1年颇高血糖重组IFN-a 2b终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

椭圆形态

C

启动短时间

2018

3

NCT00636168

可不于

III

样本量

951

处理

3 年伊匹单抑止

依此

病患法

终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

椭圆形态

F

启动短时间

2015

4

NCT02506153

可不于

III 或 IV

样本量

1378

处理

1 年帕母单抑止

依此

1 年颇高血糖重组 IFN-a 2b

终点站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

椭圆形态

R

启动短时间

2020

5NCT02362594可不于

III

样本量

900

处理

1 年帕母单抑止

依此

病患法

终点站

OS, RFS

椭圆形态

R

启动短时间

2023

6

NCT02388906

可不于

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理

1 年伊匹单抑止和病患法匹配纳武单抑止

依此

1 年纳武单抑止和病患法匹配伊匹单抑止

终点站

OS, RFS

椭圆形态

C

启动短时间

2019

7

NCT01667419

可不于

III

样本量

475

处理

1 年威罗菲尼

依此

病患法

终点站

OS, RFS, QoL, 可靠性

椭圆形态

C

启动短时间

2020

8

NCT01682083

可不于

III

样本量

852

处理

1 年多达拉菲尼或曲美替尼

依此

病患法

终点站

OS, RFS, 可靠性

椭圆形态

C

启动短时间

2018

栏中

R-招募，C-关闭，F-启动，PEG-染剂化，IFN-干扰素，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存病患

2) 接种

癌症接种可其会持续性的免疫重排重排以阻止转移。癌症蛋白质暗示各种类型的具体免疫重排，最理想的接种是能举例来说所有具体免疫重排外免疫重排递呈蛋白质（APC）识别并其会充分的免疫重排可不答。最初免疫重排异质性和其会的免疫重排抑制相较为弱，此时接种确实能够地发挥作用主导作用。

为了让继发性蛋白质产生的接种是典型的有意识病患，但制备这些接种耗时很长，这给同种异体接种的最常可不用留下了空间。既往临床飞行测试推断目前的同种异体接种的不济，有些甚至确实有害，而继发性接种充满信心较差，2014 年 Wilgenhof 等为了让继发性树突椭圆形蛋白质（DC）病患 III/IV 期术后患儿，6.4 年当中位随访期过后有 1/3 患儿不育求生存且超过 50% 的患儿存活。

3) 抑止 CTLA-4 抑止体

蛋白质神经毒素 T 蛋白质具体免疫重排 4（CTLA-4）是免疫重排颇高级别抗原抑制，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 蛋白质功能，进而削弱患儿自身的免疫重排重排。伊匹单抑止可以阻塞 CTLA-4 主导作用，作出贡献 T 蛋白质转化和游离。临床外科必须警惕伊匹单抑止的副主导作用，最罕见的不顺重排除此以外过敏、胆管癌、内分泌子系统副重排（如垂体机能减退、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、过敏反可不和重度疲惫。

2010～2011 年两项CPA III 期 RCTs 均推断伊匹单抑止显著提颇高 III-IV 期患儿当中位 OS，28.5% 的患儿癌症得到了控制。因此欧洲地区本品管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹单抑止用做 III 和 IV 期不可切掉癌症患儿的病患。目前有数项临床飞行测试仍在顺利进行，以深入研究并不相同血糖伊匹单抑止针对并不相同可不于患儿的。

4) 抑止 PD-1 抑止体

程序性至丧命蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白质同上面的 T 蛋白质共抑制抗原。正常组织当中 PD-1 与其化合物 PD-L1 结合后并不必须抑制主因的免疫重排可不答，持续免疫重排耐受。癌症蛋白质暗示 PD-L1 并不必须抑制 T 蛋白质转化和游离，抑止 PD-1 抑止体并不必须阻塞这一主导作用。

相较伊匹单抑止，抑止 PD-1 抑止体的副主导作用较少发生但神经毒素较为，主要的副主导作用除此以外过敏、胆管癌、肝炎甚至胰脏、内分泌癌症、流行性感冒、肾脏减退以及过敏反可不、瘙痒症等皮肤神经毒素重排。

2015 年 EMA 批准抑止 PD-1 抑止体纳武单抑止和帕母单抑止用做病患不可切掉的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 批准建立联系最常可不用纳武单抑止和伊匹单抑止病患末期癌症。深入研究证实纳武单抑止显著提颇高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后研究小组推展了数项具体临床飞行测试较为抑止 PD-1 抑止体与抑止 CTLA-4 抑止体或 IFNa 的，以及抑止 PD-1 抑止体用做可切掉末期癌症患儿的，目前飞行测试仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 抑制

左右 50% 的癌症患儿存在 BRAF 甲基化，甲基化与日照时间有关。可不答的苏氨酸腺苷 BRAF 通过可不答丝裂原转化蛋白腺苷（MAPK）通路在蛋白质游离当中发挥作用重要主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的过氧化物腺苷。

深入研究推断 BRAF 抑制威罗菲尼和多达拉菲尼并不必须抑止 III-IV 期 BRAF 甲基化的患儿产生强烈的可不答，但 6～8 月底后患儿会出现耐药和癌症重大突破，这种耐药部分是由于 BRAF 再可不答或 MEK 甲基化（参见上图 2）。

建立联系最常可不用 BRAF 抑制和 MEK 抑制并不必须缩短 PFS 和 OS，增加重排不下。罕见的本品副重排除此以外痛风、疲惫、脱发、恶心和过敏，BRAF 抑制还能抑止肤损害，如过敏反可不、光敏、主因角化，甚至皮肤。

上图 2 BRAF 抑制发生耐药的原理

新的专门设计病患

新的专门设计病患不仅能更佳实体的肾功能，还能提颇高手术切掉不下和局部控制不下，其并不必须通过监测重排和术后病因顺利进行分析报告，对新的专门设计病患不可不答的患儿可以改为更合适的处理。持续性癌症的新的专门设计病患还处在最初阶段，以免疫重排病患居多，除此以外干扰素、抑止 CTLA-4 抑止体、抑止 PD-1 抑止体、BRAF 和 MEK 抑制、T-VEC，具体临床飞行测试仍在顺利进行当中。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被批准用做病患末期癌症。T-VEC 并不必须在蛋白质当中复制并性刺激这些蛋白质产生粒蛋白质-巨噬蛋白质集落性刺激遗传物质（GM-CSF），当这些蛋白质裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新的）专门设计病患在末期癌症的较差引起了最常的关注，大家都在翘首期待 III 期临床飞行测试的验证结果，鉴于前期飞行测试通过观察到的不顺事件严重影响影响患儿生活能量密度，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视求生存能量密度的分析报告。

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编辑： 汪宇慧